К недостаткам МиГ-21 следует отнести малую дальность радиолокационного прицела (не более 10–12 км по целям типа истребитель), большое время полного цикла обзора БРЛС, плохо воспринимающаяся отметка цели на индикаторе в кабине, недостаточный обзор из кабины. Для переключения вариантов вооружения летчик должен был снимать одну из рук с рычагов управления самолетом. Двигатель истребителя в отдельных режимах работы сильно дымил, что демаскировало самолет (при ясной погоде МиГ-21 можно было обнаружить на дальности до 30 км).
Первый бой с участием МиГ-21 произошел во Вьетнаме 23 апреля 1966 года и закончился безрезультатно. А 26 апреля «Фантомам» удалось сбить первый МиГ-21, открыв счет в поединке этих истребителей, продолжавшемся на фронтах многих локальных войн на протяжении более чем двух десятилетий. Появление новых МиГов заставило американское командование шире привлекать «Фантомы» для сопровождения ударных самолетов, отказавшись наконец от оснащения эскортных F-4 бомбовым вооружением. МиГ-21 обычно атаковали противника на сверхзвуковой скорости, выполняя ракетный пуск из задней полусферы и быстро отрываясь от возможного преследования. Такой тактике, требовавшей высокой подготовки летчиков и офицеров наведения наземного командного пункта, американцам трудно было что-либо противопоставить. Начали практиковаться также и совместные действия «двадцать первых» с МиГ-17, вытеснявшими противника с малых высот на средние, где его атаковали МиГ-21.
В 1967 году американцы сумели несколько повысить пилотажную и тактическую подготовку своих летчиков-истребителей. В боевые эскадрильи ВВС начали поступать новые самолеты F-4D, модернизированные с учетом военного опыта. 5 июня истребитель F-4D открыл боевой счет самолетов этой модификации, сбив над Ханоем МиГ-17. Качественное усиление американской истребительной авиации привело к тому, что за первое полугодие 19б7 года в ходе воздушных боев авиации ДРВ удалось сбить лишь 15 самолетов США. Однако в дальнейшем вьетнамские истребители вновь увеличили свою эффективность (сказался приобретенный боевой опыт, а также переход на новые и модернизированные типы машин — МиГ-21ПФ и МиГ-17Ф с управляемыми ракетами Р-Зс). В первое полугодие 1968 года в 40 боях вьетнамцам удалось уничтожить 25 самолетов противника. Всего на первом этапе воздушной войны, с апреля 1965 года по ноябрь 1968 года, над Вьетнамом было проведено 268 воздушных боев, в ходе которых было сбито 244 американских и 85 вьетнамских самолетов. В том числе в 4б боях потери составили 27 F-4 и 20 МиГ-21